Сериал «Секретные материалы» повествует о работе и личной жизни специальных агентов Федерального Бюро Расследований Фокса Малдера и Даны Скалли. Малдер — талантливый сыщик, твёрдо верящий во всё сверхъестественное, в том числе в существование разумной внеземной жизни и её присутствие на планете Земля. Из-за подобных убеждений сослуживцы прозвали его «Spooky» (рус. Призрак) и отправили в непопулярный отдел X-Files, специализирующийся на загадочных нераскрытых преступлениях. Его вера в паранормальные явления проистекает из многолетнего опыта, который начинается с похищения сестры Саманты (англ. Samantha) инопланетянами. Этот инцидент становится главной движущей силой в его карьере. На протяжении всего действия Малдер ищет истину, скрываемую государством, и в то же время пытается сохранить объективность в своих поисках. В этом ему помогает его напарница, агент Скалли. Как врач по образованию, будучи по натуре скептиком, Дана зачастую предлагает научную точку зрения, суть которой заключается в логическом и разумном объяснении паранормальных явлений. Хотя она и представляет альтернативу мнению Малдера, Скалли редко может полностью опровергнуть его теории, из-за чего в течение сериала мировоззрение Даны несколько изменяется. Параллельно проводящимся расследованиям, на протяжении большей части сериала между Малдером и Скалли возникают и развиваются дружеские отношения, позже перерастающие в романтические.

Основная часть истории сосредотачивается на усилиях спецагентов, направленных на раскрытие правительственного заговора. Таинственные люди из теневой части Правительства США, известные как Синдикат (англ. The Syndicate), или Консорциум, скрывают существование НЛО и связи политической элиты с инопланетянами. Представители Синдиката выступают в качестве основных негативных персонажей, чья задача — контроль над человечеством. Наиболее активным членом Консорциума является Курильщик (англ. Cigarette Smoking Man), безжалостный убийца и властный политик, главный антагонист сериала.

После того как Малдера похищают инопланетяне, к основным действующим лицам сериала присоединяются Джон Доггетт и Моника Рейс, которые помогают Скалли найти своего напарника. Первый блок сезонов (1—9) оканчивается тем, что спасённый Малдер попадает под военный трибунал за проникновение на сверхсекретный военный объект, где он обнаружил планы инопланетного вторжения и колонизации Земли. Его признают виновным, но Малдер избегает наказания, пустившись в бега благодаря помощи Скиннера, Догетта и других агентов.

Основной сюжетной нитью второго блока (10 и 11 сезоны) является противостояние Малдера и Скалли с Курильщиком, готовящим всемирную пандемию смертельно опасного рукотворного вируса на основе инопланетной ДНК, а также поискам и защите Уильяма, сына Даны и Фокса. В финальных кадрах последней серии 11-го сезона Курильщик на пирсе стреляет в Уильяма, который падает в воду, после чего Малдер убивает Курильщика, и вместе со Скалли оплакивает гибель сына, но Уильям выныривает из воды на значительном удалении от места падения. Финал не исключает продолжения франшизы.

«Истина где-то рядом»